Фармакологическое лечение болезни Паркинсона: леводопа и другие лекарства

При выборе метода лечения пациента на ранних стадиях болезни Паркинсона необходимо учитывать множество клинических факторов. В этой статье мы обсудим начальные подходы к лечению, включая потенциальные модифицирующие эффекты леводопы и других дофаминергических препаратов.

Существуют ли методы лечения, которые могут изменять течение болезни?

Лучшая цель лечения любого нейродегенеративного заболевания — изменение его течения. В данном случае к модифицирующей терапии относятся только методы, непосредственно влияющие на первичный патогенез заболевания, замедляющие или останавливающие гибель нейронов. 

Основное различие между симптоматическими и модифицирующими вариантами лечения заключается в том, что эффект последних длится дольше, чем можно было бы ожидать, основываясь на известных фармакологических эффектах.

К сожалению, во многих исследованиях не удается отличить модифицирующие эффекты от симптоматических. Это связано с отсутствием биологических индикаторов, связывающих механизм действия вмешательства с патофизиологией заболевания в целевой группе, а также со сложностью измерения влияния лечения на течение болезни.

Леводопа — это наиболее распространённый и эффективный препарат для лечения болезни Паркинсона. Однако существуют опасения, что дофамин, а следовательно, и леводопа, могут ускорить прогрессирование заболевания, нарушая работу митохондрий и лизосом, а также увеличивая концентрацию потенциально токсичных олигомеров α-синуклеина.

Обеспокоенность возможными токсическими эффектами леводопы, вызванными окислительным стрессом, послужила стимулом для проведения исследования ELLDOPA. В нем приняло участие более 360 больных с ранней стадией б. Паркинсона. Пациентов разделили на 4 группы: плацебо и три группы, получавшие леводопу в дозах 150, 300 или 600 мг.

Через 40 недель приём леводопы прекращали на 2–4 недели, чтобы позволить препарату полностью выводиться из организма. По истечении этого периода двигательные способности пациентов оценивали с помощью Единой шкалы UPDRS. По результатам оказалось, что получающие леводопу, демонстрировали меньшее ухудшение в сравнении с плацебо. Предполагается, что леводопа может модифицировать патологию.

Однако в подгруппе больных, где конечной точкой была ОФЭКТ-визуализация переносчика дофамина, после прекращения приёма леводопы наблюдалось снижение сигнала переносчика дофамина. Это может свидетельствовать об ускорении потери дофаминергических терминалей или модификации активности переносчика дофамина в полосатом теле под влиянием леводопы.

Представленные данные не позволяют однозначно определить влияние леводопы на прогрессирование болезни Паркинсона.

Чтобы разобраться в этой ситуации, было проведено исследование под названием «Леводопа при ранней болезни Паркинсона» (LEAP). Ученые планировали отложить начало лечения леводопой и оценить, сможет ли это изменить течение болезни Паркинсона. Было обследовано 445 пациентов с ранней стадией патологии. 

 Участников поделили на 2 группы:

• одна получала леводопу в дозе 300 мг в сутки (группа немедленного лечения);
• другая — плацебо (группа отсроченного лечения) в течение 40 недель. 

В следующие 40 недель обеим группам давали леводопу в той же дозе.

По итогам восьмидесяти недель наблюдения за двумя группами пациентов не было выявлено существенных различий в выраженности симптомов, уровне ограничения жизнедеятельности, показателях краткой шкалы оценки психического статуса, депрессии или качестве жизни, связанном с заболеванием. Также не было обнаружено различий в частоте двигательных нарушений или дискинезий, связанных с применением леводопы.

Эти данные позволяют предположить, что леводопа, скорее всего, не оказывает значимого влияния на течение болезни Паркинсона, как в положительную, так и в отрицательную сторону.

Клинические испытания не смогли предоставить убедительных доказательств того, что какие-либо препараты, включая симптоматические средства: леводопу, агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы моноаминоксидазы B (МАО-B), могут изменить течение болезни Паркинсона. Тем не менее, раннее начало приема этих препаратов может быть оправдано с точки зрения улучшения качества жизни путем снижения инвалидности при передвижении. Однако такое лечение не основано на гипотезах о том, что оно способно изменить течение болезни Паркинсона или замедлить прогрессирование первичного нейродегенеративного процесса.

Как ранние методы лечения болезни Паркинсона отличаются по эффективности?

Леводопа уже более десяти лет является золотым стандартом в лечении болезни Паркинсона. Хотя она превосходит все другие пероральные препараты с точки зрения симптоматической эффективности, ее использование у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона обычно откладывается в пользу альтернативных методов лечения. Это, в свою очередь, часто связано с повышенным риском развития двигательных флуктуаций и дискинезий.

Результаты любопытного исследования, в котором приняли участие пациенты из Ганы и Италии, свидетельствуют о том, что тяжесть заболевания и количество принимаемой леводопы играют ключевую роль в возникновении дискинезий.

В рамках этого исследования 91 пациент с болезнью Паркинсона, не получавший лечения, из Ганы был сопоставлен с итальянскими пациентами по таким параметрам, как пол, возраст и продолжительность заболевания на момент первой клинической оценки.

У больных в Гане лечение леводопой начали позже на 2 года. Несмотря на это различие, продолжительность заболевания на момент появления двигательных флюктуаций и дискинезий была одинаковой в обеих популяциях. Это означает, что у больных в Гане не развилось осложнений позже, несмотря на то, что лечение леводопой началось позже.

Авторы исследования пришли к выводу, что возникновение двигательных осложнений и дискинезий связано не с длительностью лечения леводопой, а с большей длительностью заболевания и более высокой суточной дозой леводопы. Эти результаты показывают, что отсрочка начала лечения леводопой не обязательно увеличивает продолжительность лечения без дискинезии и что более позднее начало лечения леводопой может быть связано с большей инвалидностью в начальный период без лечения.

Было проведено мало исследований, сравнивающих долгосрочные эффекты различных начальных методов лечения болезни Паркинсона. Однако продолжается прагматичное открытое рандомизированное исследование PD MED. В этом исследовании пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона случайным образом распределяют в одну из трех групп: леводопа, агонист дофаминовых рецепторов или ингибитор МАО-В. В зависимости от клинических показаний леводопа может быть добавлена к другому препарату или препарат может быть заменен на леводопу независимо от первоначального распределения в конкретную группу лечения.

Для участия в этом исследовании были допущены 1620 пациентов из 91 неврологического и гериатрического отделения. Средний период наблюдения составляет 3 года (диапазон 0–9). Пациенты, получавшие леводопу, показали значительно лучшие результаты, чем те, кто получал стратегию избегания леводопы (т.е. лечение агонистом дофамина или ингибитором МАО-В), по опроснику для самоотчета по болезни Паркинсона, состоящему из 39 пунктов, шкале оценки EuroQol EQ-5D и шкале Хёна и Яра 45. Результаты у пациентов, получавших лечение леводопой, были лучше, несмотря на ранее существовавшую дискинезию и одинаковую частоту моторных колебаний во всех группах.

Различия в баллах по оценке PDQ-39 были ниже уровня, обнаруживаемого пациентами с точки зрения клинически значимой разницы и размера эффекта между методами лечения. Однако эти различия сохранялись с течением времени, и их кумулятивный эффект в течение периода наблюдения, а также влияние на институционализацию, деменцию и смертность все еще находятся на стадии анализа.

В отношении исследования PD MED следует сделать важную оговорку, что мало пациентов моложе 60 лет были квалифицированы для участия в нем, а возраст является важным фактором, влияющим на развитие двигательных осложнений, таких как дискинезия.

В ходе открытого наблюдения за пациентами, участвовавшими в исследованиях, сравнивающих леводопу с другими препаратами для начального лечения болезни Паркинсона, ученые пытались выяснить, перейдут ли ранние преимущества отказа от леводопы, направленные на снижение частоты дискинезий, в долгосрочные выгоды.

Этот вопрос особенно важен в свете различных побочных эффектов агонистов дофаминовых рецепторов, которые будут описаны в следующей части статьи. Кроме того, в этих исследованиях было отмечено, что задержка начала дискинезий, наблюдаемая в первые несколько лет лечения, обычно не требует применения более высоких доз леводопы, а сами дискинезии часто остаются незамеченными для пациента.

В таблице 3 представлены результаты долгосрочных открытых рандомизированных исследований, сравнивающих леводопу и агонисты дофамина. В целом, после многих лет наблюдения, когда степень инвалидности пациента требовала оптимизации лечения леводопой (как наиболее эффективным симптоматическим препаратом) с использованием дополнительной терапии агонистами дофамина, было выявлено мало данных, указывающих на различия в особенностях паркинсонизма или профиле неблагоприятных двигательных эффектов в зависимости от типа первоначального лечения.

Таблица 3. Сравнение леводопы и агонистов дофамина в ходе длительного наблюдения за пациентами, участвовавшими в рандомизированных исследованиях

Все больше исследований подтверждают, что лечение леводопой на начальных этапах болезни Паркинсона способствует улучшению двигательной функции и повышению качества жизни. Хотя дискинезии и двигательные флуктуации могут возникнуть раньше, результаты долгосрочных наблюдений показывают, что их частота не различается у пациентов, которые начали лечение леводопой в разное время.

Эти данные были учтены в рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) от 2017 года. В них было рекомендовано назначать леводопу людям на ранних стадиях болезни Паркинсона, у которых двигательные симптомы ухудшают качество жизни.

Однако, несмотря на научные доказательства, многие медицинские центры по-прежнему предпочитают использовать агонисты дофаминовых рецепторов или ингибиторы МАО-В в качестве начального лечения. Такая практика, не соответствующая результатам научных исследований, может быть связана с опасениями пациентов, недостаточной осведомленностью врачей и маркетинговыми стратегиями фармацевтических компаний.

Сравнение побочных эффектов различных начальных курсов лечения

В этой части мы сравним немоторные побочные эффекты симптоматических препаратов, применяемых на начальных стадиях болезни Паркинсона, и их влияние на принятие терапевтических решений.

Основываясь на имеющихся фактических данных, можно сделать вывод, что пациенты, принимающие агонисты дофамина, сталкиваются с более высокой частотой побочных эффектов и более высоким уровнем преждевременного прекращения лечения из-за плохой переносимости по сравнению с теми, кто получает ингибитор МАО-В или леводопу для начального лечения болезни Паркинсона.

Метаанализ девяти рандомизированных исследований раннего симптоматического лечения показал, что процент пациентов, досрочно прекративших терапию из-за непереносимости, был значительно выше среди тех, кто принимал агонисты дофаминовых рецепторов, чем среди тех, кто получал леводопу.

Последний Кокрейновский обзор, включающий 29 клинических исследований, сравнивающих агонисты дофамина с леводопой у более чем 2000 пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, выявил, что пациенты, принимавшие агонисты, подвергаются значительно более высокому риску прекращения лечения из-за нежелательных явлений .

Кокрейновский обзор, сравнивающий агонисты дофамина с ингибитором МАО-В, показал, что среди пациентов, принимавших ингибитор МАО-В, частота преждевременного прекращения лечения была ниже, чем среди тех, кто лечился агонистом.

В исследовании PD MED 179 из 632 (28%) пациентов, принимавших агонист дофамина, и 104 из 460 (23%) пациентов, принимавших ингибитор МАО-В, преждевременно прекратили лечение из-за нежелательных явлений. В то же время в группе леводопы только 11 из 528 (2%) пациентов прекратили лечение.

Из-за побочных эффектов и/или недостаточной эффективности в течение семи лет лечение прекратили 72% пациентов, принимавших ингибитор МАО-В, 50% пациентов, принимавших агонист, и 7% пациентов, принимавших леводопу.

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

В этом тексте мы рассмотрим только осложнения, связанные с использованием леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов, которые не являются производными эрготамина. Мы не будем касаться агонистов дофамина, полученных из эрготамина, таких как бромкриптин, перголид и каберголин, которые в настоящее время используются редко и во многих странах сняты с рынка из-за редких, но серьезных фиброзных реакций, таких как плевральный или забрюшинный фиброз и повреждение сердечного клапана.

После первой дозы любого дофаминергического препарата могут возникнуть тошнота, рвота и головокружение. В Кокрейновском обзоре применения агонистов дофамина на ранней стадии болезни Паркинсона было обнаружено, что у пациентов, получавших агонисты, риск тошноты был выше и несистемного головокружения по сравнению с теми, кто получал леводопу. Относительный риск (ОР) тошноты был одинаковым для ропинирола, прамипексола и ротиготина по сравнению с плацебо.

Отек нижних конечностей ранее считался поздним побочным эффектом агонистов дофамина, однако он может возникнуть и на ранних стадиях лечения. В исследовании «Прамипексол у пациентов с ранней болезнью Паркинсона» (PROUD) он был зарегистрирован у 22 из 221 (10%) пациентов, получавших прамипексол. Периферические отеки обычно развиваются через несколько месяцев приема агонистов дофамина и могут привести к отмене препарата.

Нарушения сна: дневная сонливость, субъективная сонливость и бессонница, более распространены среди пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой того же возраста. Однако неизвестно, насколько само заболевание и применяемые лекарства влияют на развитие этих расстройств.

Лечение болезни Паркинсона может вызвать или усугубить нарушения сна. Риск чрезмерной сонливости значительно выше у пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, по сравнению с теми, кто использует леводопу. Сообщалось о серьезных последствиях: засыпание во время вождения, у пациентов, принимавших агонисты дофамина. Однако некоторые исследования не подтверждают эту связь, и риск чрезмерной сонливости может быть одинаковым независимо от типа дофаминергического препарата.

Галлюцинации могут возникать даже на ранних стадиях болезни Паркинсона. В исследовании PD MED когнитивные нарушения, такие как психоз, спутанность сознания и депрессия, привели к прекращению лечения у 76 из 632 (12%) пациентов, принимавших агонист дофамина, 42 из 460 (9%) — ингибитор МАО-В, и лишь у 3 из 528 (1%) — леводопу.

Среди побочных эффектов агонистов дофаминовых рецепторов наиболее серьезными являются нарушения контроля импульсивного поведения. Это привело к значительным изменениям в рекомендациях по использованию этих препаратов на ранних стадиях болезни Паркинсона.

Расстройства контроля импульсивности проявляются в виде различных поведенческих симптомов, которые могут возникать как по отдельности, так и в сочетании. Они могут варьироваться от легкой импульсивности до состояний, соответствующих критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM), таких как патологическая азартная игра, компульсивный шопинг, переедание или гиперсексуальность.

Достоверные научные данные показывают, что риск развития нарушений контроля импульсивного поведения у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, значительно выше (до 4 раз), чем у тех, кто использует только леводопу. Однако было проведено крайне мало исследований для оценки частоты этих нарушений на ранних стадиях заболевания.

В исследовании «Взаимодействие лекарств с генами при болезни Паркинсона» (DIGPD), в которое вошли 306 пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона (лечение менее 5 лет), кумулятивный риск развития нарушений контроля импульсов за 5 лет составил 46,1%. Этот риск был в значительной степени связан с применением агонистов, но не с леводопой.

Риск нарушений контроля импульсов увеличивается с продолжительностью лечения. Среди 300 пациентов с впервые диагностированной болезнью Паркинсона, включенных в исследование PPMI, кумулятивная частота неконтролируемых побуждений составила 8% в первый год, 18% на второй год и 25% на третий год, несмотря на то, что в первые два года процент пациентов, принимавших леводопу или агонисты дофаминовых рецепторов, был одинаковым. Авторы обобщили факторы, влияющие на развитие этого важного побочного эффекта. Хотя литературные данные о дозировке противоречивы, простое снижение дозы агониста, вызывающего симптомы, может не привести к улучшению или только к частичному улучшению. Только полное прекращение приема препарата может привести к разрешению расстройств контроля импульсивного поведения.

Синдром отмены агониста дофамина, возникающий после снижения дозы или отмены препарата из этой группы, также может быть проблематичным. Он характеризуется тяжелыми психическими расстройствами, такими как возбуждение, тревога и раздражительность, а также вегетативными симптомами, включая повышенное потоотделение и ортостатическую гипотензию. Эти нарушения не исчезают после введения леводопы, что отличает их от немоторных симптомов в период «выключения».

Хотя синдром отмены агонистов дофамина обычно возникает у пациентов с более поздней стадией болезни Паркинсона, врачи должны учитывать его при выборе начального лечения. В ретроспективных когортных исследованиях пациентов, у которых были отменены агонисты дофамина, частота отмены составила 15–20%; однако не все легкие симптомы, напоминающие расстройства импульсивного поведения, удалось зарегистрировать.

Основным фактором риска синдрома отмены агонистов дофамина является возникновение нарушений контроля импульсов. Однако синдром может развиться и у пациентов, прекративших прием агониста по другим причинам. Другие факторы риска включают низкую двигательную инвалидность и высокие общие дозы дофаминергических препаратов. Лечение синдрома отмены агониста дофамина часто требует повторного введения агониста, но в более низкой дозе, и постепенного снижения дозы агониста.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Ингибиторы МАО-В, применяемые для лечения ранней стадии болезни Паркинсона, отличаются от агонистов дофаминовых рецепторов и леводопы своими потенциальными лекарственными взаимодействиями.

Наиболее серьёзным риском является возможность развития серотонинового синдрома при использовании неселективных ИМАО в сочетании с серотонинергическими препаратами или другими средствами, влияющими на моноаминергическую систему, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклические антидепрессанты и психостимуляторы.

Однако серотониновый синдром у пациентов, получающих селективные ингибиторы МАО-В для лечения ранней стадии болезни Паркинсона, встречается крайне редко. В исследовании, охватившем 4568 пациентов с болезнью Паркинсона, симптомы, соответствующие серотониновому синдрому, были выявлены лишь у 11 человек (0,24%), из которых только 2 (0,02%) были признаны серьёзными.

В многоцентровом ретроспективном исследовании четвертой фазы, включавшем 1504 пациента с болезнью Паркинсона, с использованием более строгих диагностических критериев не было зарегистрировано ни одного случая серотонинового синдрома.

Использование более низких доз некоторых антидепрессантов было признано безопасным в клиническом исследовании «Внимание к прогрессированию заболевания с помощью азилекта, принимаемого один раз в день» (ADAGIO; разагилин). В ходе этого исследования не было зарегистрировано ни одного случая серотонинового синдрома, несмотря на то, что 191 пациент из более чем 1000 принимал амитриптилин в дозе ≤ 20 мг, сертралин ≤ 100 мг, пароксетин <30 мг или эсциталопрам в дозе <10 мг.

Когда следует начинать симптоматическое лечение?

Когда речь заходит о начале медикаментозной терапии при болезни Паркинсона, большинство врачей и пациентов предпочитают подождать, пока симптомы не станут достаточно серьезными, чтобы влиять на качество жизни. Хотя долгосрочные преимущества раннего начала лечения не были доказаны, отсрочка может негативно сказаться на качестве жизни пациента в краткосрочной перспективе.

Два исследования, посвященные этой теме, показали неоднозначные результаты. В одном из них сообщалось о явном улучшении качества жизни, связанном с ранним лечением, в то время как в другом не было зафиксировано значительных изменений в шкале PDQ-39 ни в группе, получавшей лечение, ни в группе, не получавшей его, несмотря на значительную разницу в 12 баллов по шкале оценки двигательных функций UPDRS между двумя группами.

В исследование LEAP были включены пациенты с болезнью Паркинсона, которые были диагностированы в течение последних двух лет и не имели признаков инвалидности. Основной целью было оценить изменения в тяжести заболевания по шкале UPDRS. Также оценивалось влияние на повседневную деятельность с помощью шкалы линейной инвалидности Академического медицинского центра (ALDS) и качество жизни, связанное со здоровьем, с помощью опросника PDQ-39.

Поскольку на момент включения в исследование пациенты не имели достаточной степени инвалидности, чтобы оправдать начало противопаркинсонического лечения, нельзя было ожидать значительного улучшения в этой области (показатель ALDS был максимальным). Тем не менее, у пациентов, которые начали лечение раньше, наблюдалось не только снижение заболеваемости паркинсонизмом, что выражалось в более низких показателях UPDRS в первые 40 недель, но и лучшее качество жизни, связанное с заболеванием, через 22 недели по сравнению с теми, кто начал лечение позже.

К этому времени 47 из 223 (21%) пациентов в группе отсроченного лечения начали активную терапию леводопой, поскольку считалось, что их инвалидность мешает повседневной деятельности и требует симптоматического лечения. Таким образом, почти у 80% пациентов в группе отсроченного лечения не развилось инвалидности, требующей начала терапии. Несмотря на это, совокупный показатель PDQ-39 различался между двумя группами в пользу пациентов, которые начали лечение раньше.

Представленные данные показывают, что даже пациенты без значительной инвалидности или других беспокоящих симптомов могут улучшить качество жизни, получая терапию низкими дозами леводопы. Этот вопрос требует дальнейших исследований, включая сравнение леводопы с немедикаментозными методами лечения.