Мелатонин — это гормон, который вырабатывается преимущественно в шишковидной железе. Его предшественником является аминокислота L-триптофан, которая поступает в организм извне.

Основная задача мелатонина — регулировать циркадные и сезонные ритмы. Будучи амфифильной молекулой, мелатонин способен легко проникать через биологические барьеры, что позволяет ему оказывать влияние на организм различными способами.

В ходе экспериментов и клинических исследований было обнаружено, что мелатонин обладает кардиозащитным действием.

Мелатонин также играет роль в регуляции иммунного ответа. Кроме того, он особенно эффективен для инактивации гидроксильных радикалов, включая наиболее реакционноспособный кислородный радикал. Мелатонин может подавлять деление опухолевых клеток, влияя на высвобождение других гормонов и веществ, участвующих в процессе канцерогенеза. Он также ограничивает процесс гибели нервных клеток и неблагоприятных изменений нервной системы, связанных с этиопатогенезом болезни Альцгеймера.

В этой статье представлен биосинтез мелатонина и его метаболизм, а также обсуждается его физиологическое и клиническое значение в организме человека.

Содержание:

Важная роль мелатонина в организме

Мелатонин был выделен из шишковидной железы крупного рогатого скота Аароном Лернером более 60 лет назад. В то время считалось, что его задача — регулировать циркадный цикл сна-бодрствования и ритм времен года. Было обнаружено, что высокие концентрации мелатонина сохраняются дольше зимой и намного меньше летом.

У людей биологические часы регулируются доступом света и начинают работать примерно в 20-недельном возрасте, но с возрастом их функционирование ухудшается. Причина этого — изменения в шишковидной железе, которая со временем кальцинируется и имеет более низкую способность синтезировать этот гормон.

Исследования функции мелатонина показали, что его значение для организма не ограничивается ролью биологических часов, но также применимо к другим важным физиологическим функциям, включая гормональные.

В конце прошлого века впервые была предложена корреляция между недостаточным синтезом мелатонина и возникновением повышенного риска рака груди. Снижение уровня мелатонина может быть связано с повышенным уровнем эстрогена, который влияет на неопластические процессы в молочной железе. Исследования на группе женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, подтвердили, что повышенный уровень эстрогенов снижает уровень мелатонина, но не влияет на циркадный ритм его секреции.

Также было доказано, что физико-химические свойства мелатонина позволяют ему играть защитную роль по отношению к белкам, липидам и нуклеиновым кислотам, будучи эффективным донором электронов в процессе нейтрализации активных форм кислорода (активных форм кислорода). RFT, активные формы азота — RFA).

Считается, что мелатонин может подавлять гибель нервных клеток и замедлять некоторые изменения в нервной системе, связанные с этиологией болезни Альцгеймера.

Более того, мелатонин ограничивает процесс образования рака. С одной стороны, он подавляет деление раковых клеток и влияет на высвобождение других гормонов и веществ, участвующих в этом процессе, а с другой — оказывает стимулирующее действие на иммунную систему. Экспериментальные исследования показали благотворное влияние мелатонина на течение процессов против старения, что может способствовать профилактике возрастных заболеваний или их легкому течению.

Поэтому из-за всесторонних возможных свойств мелатонина целью исследования было обсуждение его биосинтеза, метаболизма и роли в физиологических процессах, а также обзор и обсуждение имеющихся литературных данных о клинической значимости этого гормона в организме человека.

Биосинтез мелатонина, процессы в организме

Мелатонин — это гормон, вырабатываемый в организме человека шишковидной железой. Этот гормон синтезируется в пинеалоцитах, основных клетках, которые строят шишковидную железу. Мелатонин не накапливается в шишковидной железе, а диффундирует в капилляры и спинномозговую жидкость, а оттуда с кровью достигает периферии, где имеет способность влиять на различные ткани и органы.

Концентрация мелатонина, независимо от дневной активности, всегда максимальна ночью, достигая пика между полуночью и 3:00 утра, а затем плавно снижается, достигая низких уровней перед рассветом, подобных тем, которые наблюдаются в течение дня. Таким образом, цикл свет-темнота является основным регулятором секреции мелатонина.

После того, как мелатонин попадает в кровоток, из-за его плохой растворимости в воде он связывается в основном с альбумином, но его комплексы также обнаруживаются с кислым гликопротеином плазмы. Высокая липофильность мелатонина способствует его транспортировке через различные мембранные структуры, что, в свою очередь, проявляется в его способности действовать во многих направлениях.

Субстратом для биосинтеза мелатонина является ароматическая аминокислота триптофан из пищи, поглощаемая против градиента концентрации из крови пинеалоцитами и превращающаяся в серотонин (5-гидрокситриптамин — 5-HT) в двух последующих реакциях (гидроксилирование и декарбоксилирование). Мелатонин образуется из серотонина в результате последовательного действия двух ферментов класса трансфераз: серотонин-арилалкино-N-ацетилтрансферазы (AA-NAT) и гидроксииндол-O-метилтрансферазы (HIOMT).

Регуляция синтеза этого гормона представляет собой сложный механизм, включающий активацию трансферазы AA-NAT за счет цАМФ-зависимого фосфорилирования и ее стабилизацию белком 14-3-3, который представляет собой консервативный белок, обнаруженный в цитоплазме нейронов и играющий роль в передаче сигнала, контроле клеточного цикла и апоптозе.

Синтез мелатонина также регулируется цАМФ-зависимым 3 ‘, 5’-цАМФ-индуцированным ранним репрессором и кальций-зависимой генерацией антагонистического модулятора.

Последовательность процессов следующая: темнота → ↑ цАМФ → ↑ AA-NAT → ↑ мелатонин в шишковидной железе → ↑ мелатонин в крови.

Мелатонин, выделяемый в кровь, метаболизируется в основном в печени и частично в почках. Сначала он претерпевает реакцию 1-й фазы в положении C6, где гидроксилирование происходит с участием цитохроммонооксигеназы — P450 (Cyp-450). Затем происходит процесс конъюгации (II фаза метаболизма) с участием эндогенных соединений: с активным сульфатом (PAPS-аденозин-3′-фосфо-5′-фосфосульфат) и / или глюкуроновой кислотой.

Он также подвергается деметилированию, превращаясь в свою молекулу-предшественник N-ацетилсеротонин. Незначительные количества мелатонина выводятся с мочой в неизмененном виде. Имеются сообщения о том, что мелатонин может также неферментативно модифицироваться как в клетках, так и внеклеточно с участием свободных радикалов и других оксидантов.

Помимо синтеза, происходящего в пинеалоцитах, мелатонин также образуется вне эпифиза. Этот синтез может быть конститутивным или индуцированным и не вносить вклад в формирование циркадного ритма, измеряемого в крови.

Мелатонин содержится в относительно больших количествах в пищеварительной системе, от желудка до толстой кишки, где он контролирует дефекацию. Часть гормона всасывается из просвета кишечника в кровоток, что может объяснить сонливость после обильной еды.

Мелатонин также вырабатывается сетчаткой глаза, клетками кожи и клетками иммунной системы, включая лимфоциты, тучные клетки и тромбоциты.

Влияние мелатонина на деятельность сердечно-сосудистой системы

Одним из элементов циркадных ритмов человеческого тела является циркадный ритм артериального давления. Самые низкие значения артериального давления регистрируются во время сна, когда концентрация мелатонина самая высокая. Помимо физиологического падения артериального давления, частота сердечных сокращений также замедляется, что сопровождается увеличением сердечного выброса и активности кальциевого насоса.

Несколько проспективных обсервационных исследований выявили повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей, у которых нет ночного падения артериального давления, по сравнению с пациентами в группе давления во сне. Явление утреннего повышения артериального давления связано с нормальным профилем суточного давления.

Повышенная частота сердечно-сосудистых событий, таких как инсульты и сердечные приступы. происходит как раз в ранние утренние часы. Однако считается, что повышение артериального давления сегодня утром как единичный фактор не учитывает кардиологические эффекты, а сопровождается дополнительными явлениями, такими как тенденция к сокращению коронарных артерий или большая протромботическая тенденция.

У некоторых пациентов наблюдается не только отсутствие физиологического снижения давления, но даже его ночное повышение. У значительного процента пациентов с первичной артериальной гипертензией и у пациентов с формами вторичной артериальной гипертензии, сахарным диабетом, обструктивным апноэ и сердечной недостаточностью после ее трансплантации не наблюдалось ночного падения артериального давления. В этих случаях концентрация мелатонина и 6-гидроксимелатонина сульфата, выделяемого с мочой, также чаще всего падает.

Следовательно, уже более десяти лет растет интерес к сосуществованию сердечно-сосудистых заболеваний с изменением концентрации мелатонина. У пациентов с клиническими симптомами умеренной ишемической болезни сердца, а также во время острого инфаркта было продемонстрировано снижение ночного пика секреции мелатонина.

В свою очередь, у пациентов с нестабильной стенокардией экскреция метаболита 6-гидроксимелатонина сульфата с мочой была ниже по сравнению со здоровыми людьми и пациентами со стабилизированной стенокардией. Более того, было показано, что уровень указанного метаболита обратно пропорционален возрасту здоровых людей\.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией нарушается физиологический ритм секреции мелатонина. Нарушения ритма выработки мелатонина могут быть первичными или вторичными по отношению к сопутствующим гормональным нарушениям у этих пациентов. Также наблюдается гипотензивный эффект от введения экзогенного мелатонина\.

Постулируются несколько механизмов влияния мелатонина на артериальное давление: центральное снижение симпатической активности за счет влияния на рецепторы мелатонина, присутствующие в супрахиазматическом ядре, прямой вазодилатирующий эффект (эффект рецептора), улучшение функции эндотелия или антиоксидантный эффект гормона.

Мнения о взаимосвязи участия мелатонина в деятельности адренергической системы разделились. Продолжается спор о роли мелатонина в деятельности симпатической нервной системы. Некоторые исследователи считают, что мелатонин снижает его активность, в то время как другие утверждают, что он не участвует в деятельности симпатической нервной системы.

Следует отметить, что некоторые гипотензивные препараты могут нарушать суточный профиль секреции мелатонина или мелатонин может влиять на их действие. Известен эффект подавления секреции мелатонина при терапии бета-адреноблокаторами. Низкая ночная концентрация гормона может быть причиной нарушения сна, на что указывают пациенты, принимающие эту группу препаратов.

Роль мелатонина в имунной системе

Влияние мелатонина на функционирование иммунной системы является бесспорным, хотя безрезультатным. В 1980-х годах было обнаружено, что суточные и сезонные изменения иммунных параметров коррелируют с синтезом и секрецией мелатонина.

Считается, что мелатонин действует как «иммунный буфер», который стимулирует иммунные процессы, особенно в состояниях нарушения, например, в результате иммуносупрессии, стресса, преклонного возраста, но также подавляет их в случаях чрезмерной активации иммунной системы.

Мелатонин, вероятно, увеличивает активность NK ( естественных киллеров ) и фагоциты. Исследования показали, что этот гормон увеличивает синтез интерлейкина 2 (IL-2), интерлейкина 6 (IL-6) и интерферона γ (IFN-γ) мононуклеарными клетками и увеличивает секрецию интерлейкина 12 (IL-12) моноцитами человека.

Исследования на животных моделях показывают, что мелатонин моделирует воспалительный процесс через клетки иммунной системы. Также было доказано, что мелатонин подавляет апоптоз клеток иммунной системы.

По мере совершенствования методов молекулярной биологии рецепторы мелатонина начали обнаруживаться во многих периферических органах, тканях и клетках, иногда кажущихся довольно далекими от органов, получающих информацию из окружающей среды, например, в желудочно-кишечном тракте, костном мозге или клетках иммунной системы.

Прямое влияние гормона шишковидной железы на иммунную систему подтверждается наличием мембранных рецепторов МТ1 и МТ2 в клетках костного мозга и клетках иммунной системы: нейтрофилов, моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток. Однако до сих пор остается много неясностей в структуре и функционировании рецепторов мелатонина.

Антиоксидантный эффект мелатонина

Токсичность АФК и РЧА и молекул, содержащих по крайней мере один неспаренный электрон на валентной орбитали, обусловлена их способностью реагировать с клеточными мембранами и внутриклеточными компонентами.

Проблема окислительного стресса, вызванного преимуществом окислительного потенциала над антиоксидантным статусом, была предметом многих экспериментальных и клинических исследований. Эти исследования документально подтвердили участие свободных радикалов и процесс лавинного перекисного окисления липидов в старении системы в этиопатогенезе некоторых заболеваний, включая нервную систему (например, при паркинсонизме и шизофрении), сердечно-сосудистых и опухолевых заболеваниях.

Мелатонин является одним из важных эндогенных антиоксидантов, который не только нейтрализует ROS, RFA, но также регулирует активность многих ферментов, ответственных за их устранение. Этот гормон деактивирует:

синглетный кислород (1 O 2 );
пероксид водорода (H 2 O 2 );
гидроксильный радикал ( . OH);
оксид азота;
Пероксинизотистый ион (-ONOO?);
пероксиназотную кислоту (ONOOH).

Из упомянутых АФК и РЧА наиболее реактивным химическим образованием в живых системах является гидроксильный радикал. Эта частица имеет короткий период полураспада ( 10-9s), однако, вызывает значительные необратимые повреждения соседних молекул.

Оказалось, что мелатонин является более эффективным поглотителем АФК, чем глутатион, поскольку одна из его молекул удаляет два гидроксильных радикала.

Мелатонин не только эффективный антиоксидант, но и разрушаемый, он не подвергается восстановительной реакции. Известно, что некоторые антиоксиданты также могут быть прооксидантами при определенных условиях, например, витамин С. Сравнивая антиоксидантный потенциал мелатонина с другими эндогенными антиоксидантами, он считается более эффективным антиоксидантом, чем глутатион, витамины Е и С.

Противораковые свойства мелатонина

В 2007 году IARC (Международное агентство по изучению рака) квалифицировало нарушения циркадных ритмов и сменную работу как потенциальный канцерогенный фактор. Было проведено множество исследований, показывающих связь между сменной работой у женщин и повышенным риском рака, которые подтвердили так называемый гипотеза мелатонина.

Антипролиферативный эффект мелатонина через рецепторы MT1 был подтвержден с использованием рака груди MCF7, рака толстой кишки HT-29, клеток меланомы человека M-6, клеток нейробластомы SK-N-MC, феохромоцитомы опухоли надпочечников PC12 или клеток рака простаты LNCaP. Нарушения секреции этого гормона также влияют на развитие рака яичников и эндометрия.

Как in vitro, так и на животных моделях показано, что мелатонин может подавлять рост некоторых раковых клеток человека, в том числе за счет следующих механизмов: антиоксидантная активность, стимуляция апоптоза, регуляция метаболизма опухоли и ингибирование ангиогенеза.

Особый интерес представляет ингибирующее действие мелатонина на развитие гормонозависимого рака груди. Взаимодействие мелатонина с эстрогенами, по-видимому, лежит в основе ингибирующих свойств гормонозависимых опухолей. Взаимодействие мелатонина с эстрогенами является разнонаправленным, оно может влиять на регуляцию как гормонов, ответственных за уровень циркулирующих эстрогенов, так и сигнальных путей эстрогена, а также снижать локальный синтез эстрогенов в опухолевых клетках.

Иммуногистохимические исследования, проведенные Dillon et al., Показали положительную корреляцию между экспрессией рецептора MT1 и степенью злокачественности рака груди. К сожалению, до сих пор нет единого мнения о первопричине этого рака. На его формирование могут влиять многие факторы, в том числе:

физическая активность;
употребление алкоголя;
факторы, связанные с воспроизводством — грудное вскармливание.

Было также исследовано, могут ли условия освещения, которые имеют решающее значение для секреции мелатонина, влиять на развитие канцерогенных опухолей. Лабораторным животным вводили мелатонин до или после введения канцерогена, которым был 7,12-диметилбензантрацен, или вводили только канцероген. Было показано, что в группе животных, которым вводили мелатонин до или после применения этого канцерогена, наблюдалось значительное снижение заболеваемости новообразованиями.

Предполагалось, что мелатонинin vivo он снижает частоту и активность роста опухолей, а также подавляет пролиферацию и инвазивность неопластических клеток.

Исследования показывают, что мелатонин может действовать синергетически по отношению к куркумину, усиливая его противораковый эффект за счет ингибирования сигнального пути IKKβ / NF-κB / COX-2. Авторы заметили, что одновременное лечение куркумином и мелатонином вызывает апоптоз неопластических клеток рака мочевого пузыря за счет увеличения высвобождения цитохрома из мезотелиального пространства митохондрий в цитозоль.

В исследованиях трех клеточных линий: IOSE 364, SK-OV-3 и OVCAR-3 было продемонстрировано, что мелатонин оказывает синергетический эффект также в сочетании с цисплатином. Однако этот эффект, по-видимому, не зависит от рецепторов МТ1, так как добавление ингибитора рецепторов МТ1 — лузиндола — не влияет на действие комбинации мелатонин-цис-платина.

Считается, что мелатонин действует как антипролиферативный агент, связываясь с кальмодулином, белком, связывающим ионы кальция. Этот процесс нарушает активацию кальций-зависимых путей и его распределение в клетке, что приводит к нарушению хода клеточного цикла. Считается, что этот механизм может объяснять антипролиферативное действие мелатонина на делящиеся клетки, в том числе раковые

Мелатонин также можно использовать в качестве потенциального средства для ограничения развития болезненной невропатии в результате химиотерапии. Потенциал мелатонина, мощного антиоксиданта, который преимущественно действует на митохондрии, был изучен в отношении уменьшения митохондриального повреждения и невропатической боли от паклитаксела.

В модели на крысах индуцированная паклитакселом болезненная периферическая нейропатия лечилась пероральным мелатонином (5/10/50 мг / кг), вводимым ежедневно, и продемонстрировала защитный и дозозависимый эффект. Гиперчувствительность как у самцов, так и у самок крыс снизилась на 50 и 41% соответственно.

Авторы также показали аддитивный эффект при совместном применении мелатонина с дулоксетином.

Мелатонин при нейродегенеративных заболеваниях

Дефицит мелатонина наблюдается при некоторых синдромах деменции. Снижение уровня мелатонина было обнаружено:

при депрессии у взрослых;
у детей с диагнозом пеллагра;
при шизофрении;
у алкоголиков;
при болезни Альцгеймера;
у людей в доклинических условиях указанных заболеваний, когда еще нет видимых нейродегенеративных симптомов.

Значительные различия в уровнях мелатонина также наблюдаются между пациентами с минимальными когнитивными нарушениями и пациентами с БА.

Исследования с использованием животных моделей болезни Альцгеймера предоставили много ценной информации о патогенезе болезни и ее поведенческих и когнитивных расстройствах, а также об анатомических и гистопатологических изменениях в головном мозге. Считается, что модель 3xTg-AD, которая содержит мутации в гене APP, дает наиболее полную картину патологии при AD и взаимодействий между ними.

В зависимости от используемой мутации ткань головного мозга характеризуется гистопатологическими изменениями, такими как наличие амилоидных бляшек, отложения тау-белка и дистрофических нейритов, глиоз, атрофия гиппокампа или накопление амилоида в сосудах.

Когнитивные и поведенческие расстройства животных, которые проявляются в поведенческих тестах, в основном связаны с рабочей и справочной памятью, чередованием и тревогой. Однако, несмотря на внесение множества модификаций в геном животных, исследователям не удалось создать животную модель, характеризующуюся всеми патологическими изменениями, которые происходят при болезни Альцгеймера.

Тем не менее, результаты исследований, проведенных на моделях животных, указывают на важную роль трансгенных животных в исследованиях как невропатологии БА, так и а также тестирование новых методов лечения, таких как иммунотерапия.

Несмотря на существование множества моделей болезни Альцгеймера на мышах, работа по изучению эффектов мелатонина была посвящена моделям (3xTg-AD), содержащим мутации в генах.APP , MAPT и в гене, кодирующем пресенилин, а также их использование в поведенческих исследованиях.

В исследованиях на мышах было обнаружено, что в гиппокампе существуют различия в экспрессии 46 белков между мышами дикого типа и выбранными мышиными моделями болезни Альцгеймера — мышами 3xTg-AD, не получавшими мелатонин. Напротив, различия в экспрессии 21 белка наблюдались между обработанными и необработанными мышами 3xTg-AD.

Авторы показали, что экспрессия белков, которые могут быть связаны с тревогой и депрессией (P1-глутатион-S-трансфераза и комплексин-1, соответственно), модулируется лечением мелатонином, что может предполагать его использование для улучшения нейропсихиатрического поведения при БА.

Команда Wade et al. проанализировала, улучшит ли восполнение дефицита мелатонина лекарство с пролонгированным высвобождением (Циркадин) состояние пациентов с БА. После шестимесячного клинического исследования было показано, что пациенты, получавшие стандартное лечение ингибиторами ацетилхолина без мемантина или одновременно с мемантином и получавшие плацебо (контрольная группа), имели худшие результаты в когнитивных тестах и тестах повседневных жизненных навыков и имели худшее качество сна, чем в исследуемой группе, получавшей вместо плацебо. мелатонин с замедленным высвобождением (по 1 таб. 2 мг в день за 2 часа до сна).

Существенная разница между этими двумя группами пациентов свидетельствует о положительном влиянии мелатонина на восстановление циркадного ритма и, возможно, о негативном влиянии нарушений этого ритма на процесс когнитивного дефицита.

Мета-анализ 462 пациентов с БА показал, что пациенты, получавшие мелатонин, показали более длительное общее время сна в течение ночи. Однако мелатонин не улучшал когнитивные способности, оцениваемые по шкале MMSE (краткая шкала оценки психического состояния) или по когнитивной подшкале оценки болезни Альцгеймера.

Показания к примеенению мелатонина

В настоящее время существует несколько показаний к терапевтическому применению мелатонина у человека. К ним относятся:

нарушения сна, особенно у пожилых людей;
регулирование ритма сна и бодрствования у слепых людей и людей, работающих посменно;
уменьшение нарушений, возникающих в результате быстрой смены часовых поясов во время межконтинентальных путешествий (синдром внезапной смены часового пояса);
некоторые психические заболевания, особенно депрессия.

Используемая доза мелатонина и продолжительность лечения всегда должны подбираться индивидуально неврологом и зависеть от причины его использования. В среднем дозы составляют от 1 до 5 мг.

Сейчас существует сильная тенденция к проверке роли мелатонина в болезнях, где его научная деятельность не была полностью объяснена. Тем не менее, авторы обычно сообщают о положительных результатах терапии мелатонином, объясняя положительный эффект этого гормона в основном теорией свободных радикалов и участием мелатонина в окислительно-восстановительных реакциях.

Мелатонин не следует применять во время беременности, кормления грудью и у здоровых детей всех возрастов из-за неполных исследований безопасности.

Исходя из теоретических соображений, рекомендуется с осторожностью применять мелатонин людям с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями.

В настоящее время ведутся исследования по использованию мелатонина для лечения рака, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и диабета.

Преимущества использования мелатонина в терапии:

его доступность;
низкая стоимость лечения;
незначительные побочные эффекты (головные боли, сонливость, спутанность сознания, понижение температуры тела возникают редко).

Пока взаимодействий с другими препаратами не обнаружено. Исследования, проведенные до настоящего времени по использованию мелатонина в комбинированной терапии в качестве дополнительного и защитного средства при химиотерапии и лучевой терапии, кажутся обнадеживающими.

В аптеках доступны следующие препараты мелатонина:

Циркадин, содержащий мелатонин в дозе 2 мг (в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, имитирующих физиологический профиль его секреции);
мелатонин в дозах 1, 3 или 5 мг;
пищевые добавки, содержащие в своем составе мелатонин в дозе 1 мг.

Выводы

Мелатонин регулирует многие физиологические процессы. Среди них влияние на сердечно-сосудистую систему (включая артериальное давление), иммунный, нервный и желудочно-кишечный тракт. Кроме того, он влияет на окислительно-восстановительный баланс и играет роль в модулировании течения воспалительного процесса. Однако необходимы дальнейшие исследования на клеточном уровне, чтобы полностью понять роль мелатонина в организме человека.

Источники

Wetterberg L: Мелатонин и его клиническое применение, 1999;
Рейтер Р.Дж., Кабрера Дж., Сайнц Р.М. и др.: Мелатонин как фармакологический агент против потери нейронов в экспериментальных моделях болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера и паркинсонизма, 1999;
Poeggeler B, Reiter RJ, Tan DX. Мелатонин, окислительное повреждение, опосредованное гидроксильными радикалами, и старение, 1993;
Поплавский П.Т., Дерлач Р.А.: Как работает мелатонин? 2003;
Reiter RJ, Tan DX, Manchester LC и др.: Желудочно-кишечный тракт и мелатонин: ингибирование патофизиологических явлений, 2010;
Сломинский А., Фишер Т.В., Змиевский М.А. и др.: О роли мелатонина в физиологии и патологии кожи, 2005;
Sewerynek E: Влияние мелатонина на деятельность сердечно-сосудистой системы, 2010;
Каррильо-Вико А., Лардоне П.Дж., Алнарес-Санчес Н. и др.: Мелатонин: буферизация иммунной системы, 2013;
Карасек М: Клиническое значение мелатонина, 2007;
Герреро Дж. М., Рейтер Р. Дж.: Взаимоотношения между мелатонином и иммунной системой, 2002:
Reiter RJ: Мелатонин: клиническое значение, 2003;
Стивенс Р.Г.: Свет ночью, нарушение циркадного ритма и рак груди, 2009;
Jabłońska K, Zemła A, Dzięgiel P: Роль мелатонина в новообразованиях груди, яичников и эндометрия, 2011;
Li Y, Li S, Zhou Y et al .: Мелатонин для профилактики и лечения рака, 2017;
Nooshinfar E, Safaroghli-Azar A, Bashash D, Akbari ME: Мелатонин, агент-ингибитор рака груди, 2017;
Dillon DC, Easley SE, Asch BB et al.: Дифференциальная экспрессия высокоаффинного рецептора мелатонина MT1 в нормальной и злокачественной ткани груди человека, 2002;
Новак Дж. З., Завильская Дж. Б. Мелатонин и его роль в функции циркадной системы, 1999;
Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT: Мелатонин как хронобиотический / противораковый агент, 2002;
Карасек М. Мелатонин в физиологии и патологии человека, 2006;
Густав К. Мелатонин, необычный антиоксидант. Роль в патологии болезни Альцгеймера, 2003;
Сирин Ф. Б., Кумбул Догуч Д., Вурал Х и др.: Уровни 8-isoPGF2α в плазме и сывороточного мелатонина у пациентов с минимальными когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера, 2015.