Пороки развития позвоночника — это обобщающий термин, описывающий этиологически гетерогенную группу врожденных дефектов, которые могут быть вызваны патогенными вариантами в генах сомитогенеза, факторами окружающей среды или комбинацией того и другого.
Врожденные пороки развития позвоночника
Врожденные дефекты сегментации позвоночника, приводящие к врожденным порокам развития позвонков, этиологически неоднородны, и их возникновению способствуют плохо изученные экологические и генетические факторы. Эти нарушения связаны со значительными проблемами со здоровьем, включая кифоз, сколиоз, боли в шее и спине, косметические дефекты, нарушение работы легких и функциональные расстройства.
Пороки развития позвонков представляют собой дефекты формирования, включая полупозвонки, позвонки в форме бабочки, клиновидные позвонки, или дефекты сегментации (аномалия разделения позвонков в процессе развития).
Аномалии позвоночника могут быть изолированным проявлением, возникать в сочетании с другими нарушениями функции почек, сердца или спинного мозга или проявляться как часть синдрома недостаточного развития или хромосомной аномалии.
Часто встречающиеся синдромы, связанные с пороками развития позвонков, включают:
- синдром Клиппеля-Фейля (короткая шея, низкая линия роста волос сзади и сращение шейных позвонков);
- синдром Алажиля (стеноз периферических сосудов, холестаз и дисморфизм лица);
- спондилокостальный дизостоз (карликовость туловища, множественные дефекты позвонков и ребер);
- синдром Гольденхара (ассоциированный с черепно-лицевыми аномалиями, включая микротию и эпибульбарные дермоиды);
- Ассоциация VACTERL (пороки развития позвонков, атрезия заднего прохода, нарушения сердечной деятельности, трахеопищеводные свищи, аномалии почек и лучевой кости, дефекты конечностей).
Синдром Клиппеля–Фейля
Синдром Клиппеля–Фейля — это сложное заболевание скелета, характеризующееся сращением по крайней мере двух шейных позвонков. Это нарушение может произойти на любом уровне шейного отдела позвоночника, хотя чаще всего поражаются позвонки C2–C3 и C5–C6.
С момента первого описания этого синдрома были выделены три морфологических подтипа заболевания:
- тип I характеризуется сращением шейных и верхних грудных позвонков;
- тип II, с одной или двумя парами сращенных шейных позвонков;
- тип III, со сращением шейных позвонков в сочетании со сращением нижних грудных или поясничных позвонков.
Диагноз синдрома Клиппеля–Фейля основывается на клинической триаде, включающей короткую шею, низко расположенную заднюю линию волос и ограниченные движения головы и шеи. Все три симптома проявляются у 34–74% затронутых пациентов.
Заболевание может быть изолированным или ассоциированным с многочисленными аномалиями, включая сколиоз, деформацию / болезнь Шпренгеля, скрытую спинномозговую грыжу, аномалии почек, нарушения зрения и слуха, врожденные пороки сердца и неврологические аномалии.
Врожденный сколиоз
Врожденный сколиоз — это деформация позвоночника, возникающая из-за аномальной формы позвонков (полупозвонки, позвонки-бабочки, клиновидные позвонки), нарушения сегментации или комбинации обоих факторов. Наиболее частой причиной врожденного сколиоза считаются многосегментированные полупозвонки.
У многих пациентов с врожденным сколиозом также имеются дефекты других органов, особенно сердца и мочеполовой системы. По оценкам, это состояние встречается у 1 из 2000 новорожденных и проявляется в виде бокового искривления позвоночника (угол Кобба), превышающего 10 градусов. Показания к операции зависят от степени врожденного сколиоза на момент постановки диагноза и прогрессирования заболевания.
Генетическая основа этого заболевания объяснена лишь частично. Примерно у 10% пациентов имеются гетерозиготные варианты потери функции TBX6 или делеционный вариант числа копий (CNV) в пределах хромосомы 16p11.2, включая ген TBX6.
Отмечалось, что пациенты с врожденным сколиозом с вариантами потери функции TBX6 несут дополнительный гипоморфный вариант на втором аллеле TBX6, являющемся специфическим гаплотипом, соответствующим одному из следующих распространенных SNV: rs2289292, rs3809624 и rs3809627.
В исследованиях было обнаружено, эти вариации в TBX6 имеются примерно у 9,6% и 7,14% пациентов соответственно. TBX6 принадлежит к семейству T-box и кодирует фактор транскрипции, контролирующий пресомитную сегментацию и дифференцировку мезодермы во время развития. Было определено, что врожденный сколиоз, связанный с TBX6 (TACS) — уникальный клинически распознаваемый подтип врожденного сколиоза.
Помимо делеции 16p11.2, связанной с геном TBX6, одно исследование выявило новые варианты числа копий, переносимые людьми с этим заболеванием. Были определены три гена, связанных со сколиозом, включая NOTCH2, DSCAM и SNTG1, и четыре гена (DHX40, NBPF20, RASA2 и MYSM1), возможно, связанных с аномалиями скелета.
Спондилокостальный дизостоз
Другое врожденное заболевание позвоночника, спондилокостальный дизостоз (SCD), имеет схожий фенотип с врожденным сколиозом. Это заболевание — редкий генетический дефект, характеризующийся пороками развития ребер и позвонков (полупозвонки, позвонки в форме бабочки, сращение или смешанные аномалии). У пациентов часто наблюдается короткая шея, короткое туловище и сколиоз.
В Европейской практике спондилокостальный дизостоз классифицируется на семь подтипов на основе их фенотипов и генов заболевания:
- SCD1 с патогенными вариантами в DLL3;
- SCD2 с патогенными вариантами в MESP2;
- SCD3 с патогенными вариантами в LFNG;
- SCD4 с патогенными вариантами в HES7;
- SCD5 с патогенными вариантами в TBX6;
- SCD6 с патогенными вариантами в RIPPLY2;
- SCD7 с патогенными вариантами в DLL1.
Все эти нарушения наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Однако SCD5, в дополнение к аутосомно-рецессивной передаче, может также иметь аутосомно-доминантный тип наследования. Было показано, что спондилокостальный дизостоз может сопутствовать дополнительным порокам развития шейного и крестцового отделов позвоночника или порокам развития реберно-позвоночных суставов.
Пренатальные факторы риска, связанные с врожденными пороками развития позвоночника
Отмечалось, что возникновение врожденных пороков развития позвоночника связано с определенными факторами воздействия на мать в период беременности, включая:
- гипертермию;
- противосудорожные препараты;
- инсулинозависимый сахарный диабет;
- употребление алкогольных напитков;
- гестационные заболевания.
Предполагается, что с особенностями развития, наблюдаемыми при диабетической фетопатии, сопряжены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в GLUT1 и других генах, метаболизирующих глюкозу, включая HK1 и LEPR.
В качестве механизма изменения сомитогенеза у младенцев от матерей, страдающих сахарным диабетом, были предложены активные формы кислорода. Также отмечалось, что врожденный сколиоз встречается у монозиготных близнецов.
